“噬血”细胞“黑化”之谜 2018-01-04

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“噬血”细胞“黑化”之谜

中山大学教授领衔的研究团队，在国际上首次破解了N K /T细胞淋巴瘤导致的巨噬细胞“突变”的密码

作为人体内的“清道夫”，巨噬细胞一般情况下都会吞噬入侵的细菌和机体的衰老细胞，清理对人体有害的物质。但一旦这个细胞“黑化”发生突变，开始过度活跃，就会不分敌我，将人体有用的正常细胞一并吞噬，严重的会对人体组织、器官一点点侵蚀，造成一系列损伤。近日，中山大学刘强教授和黄慧强教授领衔，与大连医科大学、大连理工大学等研究人员合作研究七年，在国际上首次破解了NK/T细胞淋巴瘤导致的巨噬细胞“突变”的密码，为早期筛查和有效控制噬血综合征提供了可能。该研究成果已于2018年1月1日，发表在国际顶级医学杂志《Nature Medicine》上。
    少量患者得“怪病”一两个月内就因病离世
    淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，发病率约为7.5/10万人，有超80个亚型。中山大学肿瘤防治中心内科副主任黄慧强教授说，结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤(简称“N K/T细胞淋巴瘤”)是其中特殊的一型，它在西方国家中发病率极低，却“偏爱”亚洲，特别是中国，在所有淋巴瘤亚型中，占比达到了6%，在全球中最高。
    早期NK/T细胞淋巴瘤患者，有七八成比例经治疗后可以迈过五年的“生存大关”，而晚期的患者，这一比例不到三成。且黄慧强发现，在临床中，有少量晚期或复发的患者，出现了一系列很棘手的症状，“高热、黄疸，白细胞下降，血小板下降，肝脾肿大，最后多器官功能衰竭”。一两个月，甚至更短时间，“死神”降临，这些患者生命就此消逝。而他们，就是因肿瘤而诱发了一种“怪病”：噬血综合征。该综合征由牛津大学的研究人员首先描述，随后在儿童、成人中都出现了这一罕见疾病。噬血综合征的发病，可能跟病毒感染、细菌、肿瘤和免疫性疾病有关。
    17位患者基因突变　有9位发生噬血综合征
    为什么这些患者，会身患噬血综合征？黄慧强说，其他疾病引起的噬血综合征相对温和，但N K /T细胞淋巴瘤，不仅是最易并发综合征的恶性肿瘤，导致的死亡率也相当高，是难啃的“硬骨头”。且这一肿瘤引起噬血综合征的根本发病机制，尚不明确，仍是个谜。2010年，中山大学刘强教授、黄慧强教授团队开始合作，在基础研究和临床同时发力，试图揪出“始作俑者”。
    研究从过往的病人身上寻找“蛛丝马迹”。88份肿瘤样品登场。这些样品，都是从曾在中山大学附属肿瘤防治中心就医的N K /T细胞淋巴瘤病人获得，覆盖早中晚等不同时期的患者。刘强教授团队的博士生文海军说，研究利用高通量测序技术联合质谱分析平台，发现了一些端倪：17位患者的ECSIT基因，都存在着相同的V140A突变，且其中的9例，确实发生了噬血综合征。
    也有患者成功逃过　噬血综合征“追捕”
    也有少数患者，成功逃脱死神的追捕。2011年，来自偏远山区的少女阿芬(化名)，曾被诊断为晚期N K /T细胞恶性淋巴瘤，腹部肿瘤的直径，就有20厘米，生活无法自理，危在旦夕。四处求医无望，疾病的痛苦，令她一度想到了用自杀来结束自己的生命。“那时她已经出现了噬血综合征的症状”，在黄慧强教授团队的诊断下，经过药物治疗后，她的病情竟然开始好转。
    2014年，通过自体干细胞移植后，阿芬捡回了一条命，能跑能跳，从重病患者蜕变成康复的花季少女。无独有偶，患者阿华(化名)也患了NK/T细胞淋巴瘤，并发噬血综合征，通过药物治疗，目前生存期超过三年。“那时候我们还不知道，这两个患者，也都存在ECSIT的同一基因突变。”黄慧强说。
    揭秘
    小鼠基因突变激活
    肿瘤周围巨噬细胞
    基因突变是否和噬血综合征相关？一群小老鼠证实了两者的联系。文海军说，在试验中，团队构建了携带这种突变基因的小鼠肿瘤模型，一个月后，小鼠确实出现了噬血综合征，“比如肝脾肿大、分泌大量炎症因子等”，随后仅活了一个多月。进一步研究发现，这个基因突变促进了肿瘤周围巨噬细胞的激活，并分泌大量细胞因子，形成“细胞因子风暴”，“让身体出现严重、不可逆转的问题”。
    通俗来说，巨噬细胞是一把双刃剑：一方面像清洁工一样吞噬入侵的细菌和机体的衰老细胞，清理对人体有害的物质，保护人体；另一方面，如果其过度活跃，就会不分敌我，将人体有用的正常细胞一并吞噬，严重的会对人体组织、器官一点点侵蚀，造成一系列损伤。黄慧强说，该研究首次阐明了ECSIT基因的某个突变，是导致致命性综合征的关键因素，“一旦突变，很可能就会启动噬血程序，走上不归路”。但并非所有突变的患者，都出现了明显的综合征，黄慧强表示，人体很复杂，疾病很难是单一原因所致。
    两个药物组合
    让小鼠生命延长一倍
    患上噬血综合征，鲜有人可以逃脱，为什么有人能幸运地续命？研究人员发现，无意中使用的药物组合，或许是最关键的因素。文海军博士说，在小鼠的试验中，团队也同时安排了六组小鼠，尝试用地塞米松、沙利度胺、硼替唑米等多种药物的组合去试验治疗。六个小鼠的组别中，以地塞米松和沙利度胺的联合用药令人惊喜：小鼠炎症分子分泌减少了，生存期超过了两个月。而其他小鼠的生存期，只有一个月左右。“药物有协同作用，小鼠生命延长了一倍的时间”。
    而在阿芬和阿华的治疗中，也有着惊人的相似：他们也曾使用过这两个药物的组合。黄慧强说，这提示着，也许这个药物组合是治疗起效的关键因素。但他也表示，病人临床治疗远比动物试验更复杂，“不可能只是因为这两个药物而让噬血完全控制”。
    关注
    将降低检测成本
    早期筛出
    基因突变人群
    黄慧强说，这是在国际上首次破解了NK/T细胞淋巴瘤导致的巨噬细胞“突变”的密码，为早期筛查和有效控制噬血综合征提供了可能。这也是国际上首次在NK/T淋巴瘤作如此深入的分子生物学的研究，是中国原创性研究工作，有助于了解这一肿瘤相关“噬血综合征”的遗传机制，并初步验证了控制这一致死性并发症的治疗可能策略，为将来临床解决这一世界难题奠定了新的基础。
    但目前仍有很多研究问题待探索，比如这两个药物的组合对临床患者有多大的效果，如何把握给药时间、剂量等等，“我们接下来将开展相关的临床研究，希望能尽快找到给药的普遍规律”。此外，NK/T细胞淋巴瘤合并噬血综合征的病人，或可早期诊断、早期干预。黄慧强说，目前，该突变基因的检测费用比较贵，期待可以开发出准确廉价的方法，早期检测出基因突变人群，最终达到提高整体治疗效果。